В 1847 году, после пяти лет медленного угасания, когда надежда на выздоровление вновь и вновь сменялась отчаянием, Вирджиния умерла, и Э. По быстро и неудержимо начал катиться вниз: он стал еще больше пить, приступы острой тоски чередовались с лихорадочной деятельностью (чтением публичных лекций, перепиской по поводу проектов новых предприятий и т.д.). Врачи заключили, что у него локализованное воспаление мозга.
Поразительно, что на это время приходится новый взлет таланта Э. По. Движимый постоянной для него потребностью записывать все, что терзает его сознание, в 1847—1849 годы он создает свои лучшие стихотворения "Улялюм" и "Аннабель Ли", начинает работать над философской поэмой в прозе "Эврика". Этот взлет оказался кратковременным: По пережил Вирджинию всего на два года. Осенью 1849-го его в бессознательном состоянии нашли на балтиморской улице (он направлялся на поезде в Филадельфию по издательским делам, но почему-то сошел в Балтиморе) и доставили в госпиталь, где он через четыре дня скончался. Он умер от усталости, от физического, нервного и психического истощения в возрасте, когда человек обычно переживает расцвет сил.
Действительно, судьба, казалось, преследовала его с редким упорством; начиная с рождения и до могилы, ему сопутствовали потеря близких и непонимание окружающих, временами открытую травлю со стороны широкой общественности. Образ жизни По не соответствовал общепринятым моральным стандартам: он женился на тринадцатилетней девочке, своей двоюродной сестре, он пил и он отличался резкостью суждений и отсутствием патриотизма. Э. По был похоронен на балтиморском кладбище, и его могила оставалась безымянной в течение двадцати шести лет. Лишь в 1875 на ней поставили надгробный камень; американскую литературу на этой церемонии представлял один только Уолт Уитмен.